Los investigadores presentan DrugGen-2, un modelo generativo diseñado para crear pequeñas moléculas condicionadas tanto por la ontología de enfermedades como por las secuencias de proteínas diana. Este enfoque aborda la brecha en los métodos computacionales actuales al integrar el contexto específico de la enfermedad en el proceso de generación molecular.
- Desarrollado mediante el ajuste fino de un modelo GPT-2 preentrenado utilizando ajuste fino supervisado seguido de aprendizaje por refuerzo mediante optimización relativa de políticas por grupo (GRPO).
- Optimizado con funciones de recompensa para validez química, novedad, diversidad y alta afinidad de unión predicha.
- Evaluado en cinco dianas proteicas relevantes para la nefropatía diabética, superando significativamente a las líneas base como DrugGPT y DrugGen.
- Demostró una capacidad superior para moléculas únicas, mayor similitud estructural con fármacos aprobados y afinidades de unión predichas mejoradas.
- El acoplamiento molecular identificó ligandos candidatos con afinidades predichas (-9.917, -9.485, -9.367) que superan a las de fármacos de referencia como el enalapril (-8.283).
Al tener en cuenta la compleja interacción entre enfermedades y dianas moleculares, DrugGen-2 avanza en el descubrimiento asistido por IA de fármacos como una herramienta para el diseño de novo y el reposicionamiento de fármacos.